Thuốc Fluoroquinolones
và Biến loạn đường trong máu
BS Trịnh Cường, M.D.
Đa số phản ứng phụ của thuốc fluoroquinolones thường nhẹ và không kéo dài (buồn nôn, ăn không biết ngon, ói mửa, đau bụng, tiêu chảy, mất vị giác, chóng mặt, nhức đầu, và buồn ngủ), nhưng nếu có rối loạn lượng đường trong máu khi xuống quá thấp hoặc lên quá cao, thì là một phản ứng phụ có thể nguy hiểm tới tính mạng.
Từ khi mới bắt đầu được dùng trên thị trường, thuốc fluoroquinolones đã được biết là gây nên rối loạn biến dưỡng glucose. Tuy nhiên, nhiều báo cáo mới về thuốc gatifloxacin gây nên biến loạn lượng đường trong máu và tin hãng Bristol Myers Squibb cho biết là kỵ dùng gatifloxacin cho bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường đã đặt vấn đề lên hàng đầu.
Tầm vóc của vần đề
Một bài viết gần đây nhất tường trình vấn đề này đã báo cáo có 178 trường hợp rối loạn lượng đường trong huyết thanh đã làm bệnh nhân phải nhập viện trong vòng 30 ngày điều trị- sau khi dùng thuốc gatifloxacin cho 16,697 bệnh nhân ngoại chẩn, với tỷ lệ 1.1%.
So sánh với gatifloxacin, tỷ lệ thấp hơn cho ciprofloxacin (0.3%), levofloxacin (0.3%) và moxifloxacin (0.2%) và những kháng sinh khác (thường không gây nên rối loạn lượng đường trong máu) như thuốc cephalosporins thế hệ thứ nhì (0.2%) và macrolides (0.1%).
Tuy nhiên một cuộc phân tích trước đây cho những bệnh nhân dùng gatifloxacin, levofloxacin, hay ciprofloxacin đã báo cáo những tỷ lệ gây rối loạn lượng đường tương tự là 1.01%, 0.93% và 0%.theo thứ tự.
Hai cơ quan kiểm soát Dược-Phẩm ở Bắc Mỹ đã có báo cáo như sau.
- Cơ Quan Y-Tế Gia Nã Đại
Hai mươi tám trường hợp rối loan lượng đường trong máu gây nên bởi gatifloxacin gây nên 2 tử vong, trong một thời gian 2 năm- 89% bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường và 67% trường hợp lượng đường xuống quá thấp.
- Cơ Quan Quản Trị Thực-Phẩm và Dược-Phẩm tại Hoa Kỳ
Báo cáo về rối loạn lượng đường do gatifloxacin 56 lần nhiều hơn là do những thuốc quinolones khác, tỷ lệ là từ 0.65% tới 2%.
Nguyên do lượng đường xuống quá thấp không được rõ.
Tác dụng giống với thuốc sulfonylureas
Cơ chế đáng tin cậy nhất là tác dụng trên các tế bào Beta cuả tụy tạng giống như với thuốc sulfonylureas. Thuốc như quinine và mefloquine có cấu trúc hóa học tương tự với fluoroquino -lones và cũng tác dụng tương tự để tăng tiết insulin.. Những fluoroquinolones cá nhân khác biệt rất nhiều về ái lực đối với tế bào tụy tạng. Gatifloxacin và temafloxacin có ái lực mạnh hơn và như vậy sẽ làm lượng đường xuống thấp nhiều hơn là những fluoroquinolones khác như ciprofloxacin và levofloxacin.
Tương tác thuốc với thuốc
Đã có tường trình cho hay mức độ glyburide tăng lên cho bệnh nhân bị suy gan hay suy thận khi uống ciprofloxacin. Gatifloxacin đã được báo cáo là làm tăng họat tính của nhiều thuốc làm giảm lượng đường trong huyết thanh như repaglinide, glyburide, pioglitazone và glimepiride. Những tác dụng tương tự cũng được nhận thấy giữa glyburide và levofloxacin, moxifloxacin và ciprofloxacin.
Tương tác với isoenzyme P450
Tương tác trên cũng có thể là một yếu-tố gây rối loạn lượng đường trong máu do fluoroquino -lones gây nên. Sự giải thích trên khó tin vì dù rằng lượng đường xuống thấp có thể xảy ra với tất cả thuốc fluoroquinolones, ciprofloxacin là thuốc duy nhất chịu ảnh hưởng cuả đồng diếu -tố P450.
Những nghiên cứu báo cáo tác dụng làm giảm lượng đường trong máu.
Một báo cáo rộng lớn nhất đã sưu tầm hồ sơ bệnh lý của trên 1.4 triệu bệnh nhân lớn tuổi từ 2002 tới 2004. Trong cuộc nghiên cứu có kiểm soát này, 788 bệnh nhân phải vào phòng cấp cứu hoặc nhập viện vì lượng đường xuống thấp trong 30 ngày sau khi dùng fluoroquinolone, macrolide hay cephalosporin thuộc thế hệ thứ nhì. Nghiên cứu cho biết 92% bệnh nhân bị lượng đường xuống quá thấp đều bị bệnh tiểu đường.
Gatifloxacin có tỷ lệ gây lượng đường xuống thấp cao nhất (4.3) so với macrolide. Levofloxacin cũng đưa tới tỷ lệ làm lượng đường giảm nhiều (1.5). Nguy cơ gia tăng không xảy ra cho moxifloxacin, ciprofloxacin,và thuốc cephalosporin thuộc thế hệ thứ nhì
Một cuộc nghiên cứu được kiểm soát kéo dài 2 năm và có 7287 bệnh nhân tham dự đã dùng gatifloxacin và levofloxacin. Một trăm mười ba bệnh nhân (1.6%) có một lượng đuờng dưới 51mg/dl. Khoảng cách trung bình thời gian từ lúc bắt đầu dùng thuốc cho tới khi lượng đường xuống thấp là một ngày. Con số cần thiết để gây nguy hiểm cho gatifloxacin so với levofloxacin là 101. Những yếu-tố gây nguy cơ gồm có việc xử dụng thuốc làm giảm lượng đường, suy thận và hội-chứng nhiễm trùng huyết thanh và ước lượng lượng đường sẽ xuống thấp trong vòng 96 giờ.
Một số nghiên cứu không tìm thấy sự giảm lượng đường trong huyết thanh
Một cuộc nghiên cứu quan trọng theo dõi 48 bệnh nhân, tuổi từ 18 tới 45, mắc bệnh tiểu đường loại 2 được kiểm soát nhờ tiết chế ẩm thực và hoạt động thể dục. Trong cuộc nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm soát với giả dược, gatifloxacin không có ảnh hưởng đáng kể trên sự dung nạp glucose và cơ năng tế bào Beta. Dù rằng gatifloxacin có thể làm tăng mức độ insulin một cách tạm thời và dù rằng lượng đường khi bụng đói có thể giảm 6 giờ sau khi uống gatifloxacin trong 10 ngày chữa trị, sự khác biệt không đáng kể khi so với giả dược. Kêt qủa tương tự cũng được nhận thấy với ciprofloxacin .
Một cuộc nghiên cứu thứ nhì, ngẫu nhiên, mù đôi, và dùng giả dược để kiểm soát có 40 người khỏe mạnh dùng những liều gatifloxacin khác nhau. Những thay đổi trung bình về sự dung nạp glucose uống, lượng đường trong máu khi bụng đói, mức độ insulin và C-peptide cũng tương tự giữa nhóm dùng gatifloxacin và nhóm dùng giả dược.
Cơ chế gia tăng lượng đường trong huyết thanh không được hiểu rõ
Gia tăng lượng đường trong huyết thanh xảy ra nhiều hơn là giảm lượng đường trong huyết thanh.
Những nghiên cứu chứng tỏ gia tăng lượng đường trong huyết thanh
Cuộc nghiên cứu sưu tầm hồ sơ bệnh lý cuả 1.4 triệu bệnh nhân lớn tuổi báo cáo 470 bệnh nhân được theo dõi trong phòmg cấp cứu hay được nhập viện vì gia tăng lượng đường trong huyết thanh trong vòng 30 ngày sau khi được chữa trị bằng fluoroquinolone, macrolide hay cephalosporin thuộc thế hệ thứ nhì. Một lần nữa gatifloxacin được chứng tỏ là có nguy cơ với tỷ lệ cao nhất so với thuốc macrolide. Không có nguy cơ gia tăng đối với levofloxacin, moxifloxacin và ciprofloxacin.
Một cuộc sưu tầm hồi cứu hồ sơ cuả 17,000 bệnh nhân nhập viện được chữa trị với levofloxacin, gatifloxacin hay ceftriaxone cho thấy 101 bệnh nhân có lượng đường trong huyết thanh trên 200mg/dl hay dưới 50mg/dl trong vòng 72 gờ sau khi dùng thuốc.Trong số 101 bệnh nhân đó, 92 bệnh nhân có lượng đường gia tăng. Đa số bệnh nhân trên bị suy thận, và 89% mắc bệnh tiểu đường cùng 40% uống thuốc làm giảm lượng đường. Gia tăng lượng đường trong huyết thanh cao hơn đối với levofloxacin và gatifloxacin so với ceftriaxone; không có khác biệt đáng kể giữa levofloxacin và gatifloxacin.
Sau hết một cuộc sưu tầm hồ sơ bệnh lý của bệnh nhân thuộc bệnh viện Cựu chiến binh (VA Hospital) cho biết 64,078 toa thuốc fluoroquinolones được viết giữa 1998 và 2003 Hơn 10,000 kết quả đo lượng đường trong huyết thanh trong thời gian chữa trị hay 7 ngày sau khi chữa trị được thực hiện.
Gia tăng lượng đường trong huyết thanh xảy ra nhiều hơn là giảm lưọng đường trong huyết thanh- 11.6% cuả 32,000 bệnh nhân. Đa số trường hợp gia tăng lưong đường trong huyết thanh (59%) xảy ra cho bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường, và không được rõ có phải fluoroquinolone làm tăng lượng đường trong huyết thanh hay không.
Trái với sự kiện được kể trên, gatifloxacin có tỷ lệ làm gia tăng lượng đường trong huyết thanh thấp hơn so với levofloxacin và ciprofloxacin.
Kết luận
Dưới đây là những đề nghị dựa vào những nghiên cứu kể trên.
Thứ nhất vì tỷ lệ rối loạn lượng đường trong huyết thanh thường cao nhất với gatifloxacin và đa số bệnh nhân bị rối loạn lượng đường thường mắc bệnh tiểu đường, ta nên tránh dùng thuốc đó cho bệnh nhân bị bệnh tiểu đường.
Thứ nhì, tránh dùng fluoroquinolones cho bệnh nhân lớn tuổi (đặc biệt nếu họ uống sulfony -lureas), bệnh nhân bị suy gan hay suy thận. Và nếu cần xử dụng fluoroquinolone cho những bệnh nhân trên, nên dùng levofloxacin hay moxifloxacin thay vì gatifloxacin.
Thứ ba, ngưng fluoroquinolone nếu bệnh nhân có triệu chứng giảm –hay tăng lượng đường trong huyết thanh hay nếu lượng đường xuống dưới 60mg/dl hay lên quá 200mg/dl.
2 -27-07
BS Trịnh Cường
Germantown, TN
BS Trịnh Cường, M.D.
Đa số phản ứng phụ của thuốc fluoroquinolones thường nhẹ và không kéo dài (buồn nôn, ăn không biết ngon, ói mửa, đau bụng, tiêu chảy, mất vị giác, chóng mặt, nhức đầu, và buồn ngủ), nhưng nếu có rối loạn lượng đường trong máu khi xuống quá thấp hoặc lên quá cao, thì là một phản ứng phụ có thể nguy hiểm tới tính mạng.
Từ khi mới bắt đầu được dùng trên thị trường, thuốc fluoroquinolones đã được biết là gây nên rối loạn biến dưỡng glucose. Tuy nhiên, nhiều báo cáo mới về thuốc gatifloxacin gây nên biến loạn lượng đường trong máu và tin hãng Bristol Myers Squibb cho biết là kỵ dùng gatifloxacin cho bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường đã đặt vấn đề lên hàng đầu.
Tầm vóc của vần đề
Một bài viết gần đây nhất tường trình vấn đề này đã báo cáo có 178 trường hợp rối loạn lượng đường trong huyết thanh đã làm bệnh nhân phải nhập viện trong vòng 30 ngày điều trị- sau khi dùng thuốc gatifloxacin cho 16,697 bệnh nhân ngoại chẩn, với tỷ lệ 1.1%.
So sánh với gatifloxacin, tỷ lệ thấp hơn cho ciprofloxacin (0.3%), levofloxacin (0.3%) và moxifloxacin (0.2%) và những kháng sinh khác (thường không gây nên rối loạn lượng đường trong máu) như thuốc cephalosporins thế hệ thứ nhì (0.2%) và macrolides (0.1%).
Tuy nhiên một cuộc phân tích trước đây cho những bệnh nhân dùng gatifloxacin, levofloxacin, hay ciprofloxacin đã báo cáo những tỷ lệ gây rối loạn lượng đường tương tự là 1.01%, 0.93% và 0%.theo thứ tự.
Hai cơ quan kiểm soát Dược-Phẩm ở Bắc Mỹ đã có báo cáo như sau.
- Cơ Quan Y-Tế Gia Nã Đại
Hai mươi tám trường hợp rối loan lượng đường trong máu gây nên bởi gatifloxacin gây nên 2 tử vong, trong một thời gian 2 năm- 89% bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường và 67% trường hợp lượng đường xuống quá thấp.
- Cơ Quan Quản Trị Thực-Phẩm và Dược-Phẩm tại Hoa Kỳ
Báo cáo về rối loạn lượng đường do gatifloxacin 56 lần nhiều hơn là do những thuốc quinolones khác, tỷ lệ là từ 0.65% tới 2%.
Nguyên do lượng đường xuống quá thấp không được rõ.
Tác dụng giống với thuốc sulfonylureas
Cơ chế đáng tin cậy nhất là tác dụng trên các tế bào Beta cuả tụy tạng giống như với thuốc sulfonylureas. Thuốc như quinine và mefloquine có cấu trúc hóa học tương tự với fluoroquino -lones và cũng tác dụng tương tự để tăng tiết insulin.. Những fluoroquinolones cá nhân khác biệt rất nhiều về ái lực đối với tế bào tụy tạng. Gatifloxacin và temafloxacin có ái lực mạnh hơn và như vậy sẽ làm lượng đường xuống thấp nhiều hơn là những fluoroquinolones khác như ciprofloxacin và levofloxacin.
Tương tác thuốc với thuốc
Đã có tường trình cho hay mức độ glyburide tăng lên cho bệnh nhân bị suy gan hay suy thận khi uống ciprofloxacin. Gatifloxacin đã được báo cáo là làm tăng họat tính của nhiều thuốc làm giảm lượng đường trong huyết thanh như repaglinide, glyburide, pioglitazone và glimepiride. Những tác dụng tương tự cũng được nhận thấy giữa glyburide và levofloxacin, moxifloxacin và ciprofloxacin.
Tương tác với isoenzyme P450
Tương tác trên cũng có thể là một yếu-tố gây rối loạn lượng đường trong máu do fluoroquino -lones gây nên. Sự giải thích trên khó tin vì dù rằng lượng đường xuống thấp có thể xảy ra với tất cả thuốc fluoroquinolones, ciprofloxacin là thuốc duy nhất chịu ảnh hưởng cuả đồng diếu -tố P450.
Những nghiên cứu báo cáo tác dụng làm giảm lượng đường trong máu.
Một báo cáo rộng lớn nhất đã sưu tầm hồ sơ bệnh lý của trên 1.4 triệu bệnh nhân lớn tuổi từ 2002 tới 2004. Trong cuộc nghiên cứu có kiểm soát này, 788 bệnh nhân phải vào phòng cấp cứu hoặc nhập viện vì lượng đường xuống thấp trong 30 ngày sau khi dùng fluoroquinolone, macrolide hay cephalosporin thuộc thế hệ thứ nhì. Nghiên cứu cho biết 92% bệnh nhân bị lượng đường xuống quá thấp đều bị bệnh tiểu đường.
Gatifloxacin có tỷ lệ gây lượng đường xuống thấp cao nhất (4.3) so với macrolide. Levofloxacin cũng đưa tới tỷ lệ làm lượng đường giảm nhiều (1.5). Nguy cơ gia tăng không xảy ra cho moxifloxacin, ciprofloxacin,và thuốc cephalosporin thuộc thế hệ thứ nhì
Một cuộc nghiên cứu được kiểm soát kéo dài 2 năm và có 7287 bệnh nhân tham dự đã dùng gatifloxacin và levofloxacin. Một trăm mười ba bệnh nhân (1.6%) có một lượng đuờng dưới 51mg/dl. Khoảng cách trung bình thời gian từ lúc bắt đầu dùng thuốc cho tới khi lượng đường xuống thấp là một ngày. Con số cần thiết để gây nguy hiểm cho gatifloxacin so với levofloxacin là 101. Những yếu-tố gây nguy cơ gồm có việc xử dụng thuốc làm giảm lượng đường, suy thận và hội-chứng nhiễm trùng huyết thanh và ước lượng lượng đường sẽ xuống thấp trong vòng 96 giờ.
Một số nghiên cứu không tìm thấy sự giảm lượng đường trong huyết thanh
Một cuộc nghiên cứu quan trọng theo dõi 48 bệnh nhân, tuổi từ 18 tới 45, mắc bệnh tiểu đường loại 2 được kiểm soát nhờ tiết chế ẩm thực và hoạt động thể dục. Trong cuộc nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm soát với giả dược, gatifloxacin không có ảnh hưởng đáng kể trên sự dung nạp glucose và cơ năng tế bào Beta. Dù rằng gatifloxacin có thể làm tăng mức độ insulin một cách tạm thời và dù rằng lượng đường khi bụng đói có thể giảm 6 giờ sau khi uống gatifloxacin trong 10 ngày chữa trị, sự khác biệt không đáng kể khi so với giả dược. Kêt qủa tương tự cũng được nhận thấy với ciprofloxacin .
Một cuộc nghiên cứu thứ nhì, ngẫu nhiên, mù đôi, và dùng giả dược để kiểm soát có 40 người khỏe mạnh dùng những liều gatifloxacin khác nhau. Những thay đổi trung bình về sự dung nạp glucose uống, lượng đường trong máu khi bụng đói, mức độ insulin và C-peptide cũng tương tự giữa nhóm dùng gatifloxacin và nhóm dùng giả dược.
Cơ chế gia tăng lượng đường trong huyết thanh không được hiểu rõ
Gia tăng lượng đường trong huyết thanh xảy ra nhiều hơn là giảm lượng đường trong huyết thanh.
Những nghiên cứu chứng tỏ gia tăng lượng đường trong huyết thanh
Cuộc nghiên cứu sưu tầm hồ sơ bệnh lý cuả 1.4 triệu bệnh nhân lớn tuổi báo cáo 470 bệnh nhân được theo dõi trong phòmg cấp cứu hay được nhập viện vì gia tăng lượng đường trong huyết thanh trong vòng 30 ngày sau khi được chữa trị bằng fluoroquinolone, macrolide hay cephalosporin thuộc thế hệ thứ nhì. Một lần nữa gatifloxacin được chứng tỏ là có nguy cơ với tỷ lệ cao nhất so với thuốc macrolide. Không có nguy cơ gia tăng đối với levofloxacin, moxifloxacin và ciprofloxacin.
Một cuộc sưu tầm hồi cứu hồ sơ cuả 17,000 bệnh nhân nhập viện được chữa trị với levofloxacin, gatifloxacin hay ceftriaxone cho thấy 101 bệnh nhân có lượng đường trong huyết thanh trên 200mg/dl hay dưới 50mg/dl trong vòng 72 gờ sau khi dùng thuốc.Trong số 101 bệnh nhân đó, 92 bệnh nhân có lượng đường gia tăng. Đa số bệnh nhân trên bị suy thận, và 89% mắc bệnh tiểu đường cùng 40% uống thuốc làm giảm lượng đường. Gia tăng lượng đường trong huyết thanh cao hơn đối với levofloxacin và gatifloxacin so với ceftriaxone; không có khác biệt đáng kể giữa levofloxacin và gatifloxacin.
Sau hết một cuộc sưu tầm hồ sơ bệnh lý của bệnh nhân thuộc bệnh viện Cựu chiến binh (VA Hospital) cho biết 64,078 toa thuốc fluoroquinolones được viết giữa 1998 và 2003 Hơn 10,000 kết quả đo lượng đường trong huyết thanh trong thời gian chữa trị hay 7 ngày sau khi chữa trị được thực hiện.
Gia tăng lượng đường trong huyết thanh xảy ra nhiều hơn là giảm lưọng đường trong huyết thanh- 11.6% cuả 32,000 bệnh nhân. Đa số trường hợp gia tăng lưong đường trong huyết thanh (59%) xảy ra cho bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường, và không được rõ có phải fluoroquinolone làm tăng lượng đường trong huyết thanh hay không.
Trái với sự kiện được kể trên, gatifloxacin có tỷ lệ làm gia tăng lượng đường trong huyết thanh thấp hơn so với levofloxacin và ciprofloxacin.
Kết luận
Dưới đây là những đề nghị dựa vào những nghiên cứu kể trên.
Thứ nhất vì tỷ lệ rối loạn lượng đường trong huyết thanh thường cao nhất với gatifloxacin và đa số bệnh nhân bị rối loạn lượng đường thường mắc bệnh tiểu đường, ta nên tránh dùng thuốc đó cho bệnh nhân bị bệnh tiểu đường.
Thứ nhì, tránh dùng fluoroquinolones cho bệnh nhân lớn tuổi (đặc biệt nếu họ uống sulfony -lureas), bệnh nhân bị suy gan hay suy thận. Và nếu cần xử dụng fluoroquinolone cho những bệnh nhân trên, nên dùng levofloxacin hay moxifloxacin thay vì gatifloxacin.
Thứ ba, ngưng fluoroquinolone nếu bệnh nhân có triệu chứng giảm –hay tăng lượng đường trong huyết thanh hay nếu lượng đường xuống dưới 60mg/dl hay lên quá 200mg/dl.
2 -27-07
BS Trịnh Cường
Germantown, TN
